Voltando após o assassinato de sua mãe para a cidade semi-fictícia de Los Santos (baseada em Los Angeles), Carl Johnson, um ex-bandido de gangue, deve retomar as ruas para sua família e amigos, ganhando respeito e mais uma vez ganhando o controle sobre as ruas. No entanto, uma história cheia de crime, mentiras e corrupção o levará a marchar por todo o estado de San Andreas (baseado na Califórnia e Nevada) para reconstruir sua vida.
